Overzicht projecten en planning – interview met Esther Hulleman

Activatie van het immuunsysteem als nieuwe behandeling voor DIPG

“In de afgelopen jaren hebben we veel geïnvesteerd in de ontwikkeling van nieuwe muismodellen voor het testen van behandelingen voor DIPG. Tot voor kort gebruikten alle onderzoekers muizen zonder immuunsysteem, waarin DIPG-tumoren groeien na injectie van menselijke tumorcellen in de hersenstam. Hoewel deze modellen veel waarde hebben voor het testen van specifieke behandelmethoden, kan de invloed van behandelingen op het immuunsysteem er niet in onderzocht worden. Nog belangrijker is dat het in deze modellen niet mogelijk is om immuuntherapie te onderzoeken, terwijl dit een veelbelovende nieuwe behandelstrategie voor DIPG lijkt te zijn.

Onze nieuwe diermodellen hebben echter een intact immuunsysteem, dat overeenkomt met het immuunsysteem van patiënten en is daarmee momenteel het meest geschikte beschikbare muismodel voor het testen van immuuntherapie voor DIPG. Afgelopen halfjaar hebben we al verschillende combinaties van veelbelovende behandelingen getest in deze muismodellen. Dit hebben we gedaan in samenwerking met DMG-ACT/PNOC, een internationaal consortium dat nieuwe behandelingen voor DIPG onderzoekt in verschillende laboratoria wereldwijd. Uit onze studie blijkt dat de combinatie van paxalisib – een middel dat reeds in de kliniek wordt getest voor DIPG – met givinostat, een zogenaamde HDAC-remmer, het meest effectief is. Givinostat lijkt qua functie op panobinostat, het middel dat de afgelopen jaren uitvoerig is onderzocht in patiënten met DIPG maar uiteindelijk te veel bijwerkingen bleek te hebben om succesvol te zijn. Givinostat is al in klinische fase 1 en 2 studies in kinderen met de ziekte van Duchenne en lijkt aanzienlijk minder bijwerkingen te hebben dan panobinostat. Een groot deel van de werking van de combinatie givinostat en paxalisib lijkt te berusten op de effecten van de medicatie op de immuuncellen in de tumor, waarmee we opnieuw de waarde van onze modellen hebben laten zien. Wij zijn momenteel onze experimenten aan het herhalen en zodra wij onze resultaten weten te bevestigen kan de paxalisib/givinostat behandeling toegevoegd worden aan de DMG-ACT klinische studie (PNOC022); gesprekken met de producent van givinostat zijn hiervoor reeds begonnen.”

Identificatie van nieuwe doelwitten voor behandeling van DIPG

“Naast bovengenoemd onderzoek hebben we de afgelopen jaren gewerkt aan een toepassing van CRISPR-Cas9 voor de ontdekking van nieuwe doelwitten voor behandeling van DIPG. CRISPR-Cas9 is een techniek die heel gericht manipuleren van DNA van cellen mogelijk maakt. Wij hebben deze techniek zo aangepast dat we in DIPG cellen op ieder gewenst moment elk gen gericht kunnen uitschakelen. Door dit te doen in cellen die een tumor vormen in onze muismodellen – zowel met als zonder immuunsysteem – kunnen we bepalen welke genen noodzakelijk zijn voor tumorcellen om te overleven in hun natuurlijke omgeving. Dit is belangrijk omdat we weten dat DIPG cellen in hun groei en respons op behandeling worden ondersteund door de omringende gezonde cellen – een situatie die we in kweekschaaltjes in het laboratorium niet goed kunnen nabootsen.

Inmiddels hebben we laten zien dat we met behulp van deze techniek zwakke plekken kunnen identificeren in DIPG cellen, die we niet eerder hebben gevonden. Net zo belangrijk is dat we kunnen voorspellen of in het laboratorium gevonden aangrijpingspunten voor behandeling zullen werken in de patiënt. Zo hebben we aangetoond dat WEE1 – een eerder veelbelovend aangrijpingspunt voor behandeling in DIPG – alleen relevant is in het laboratorium, maar niet noodzakelijk is voor overleving van DIPG cellen in echte tumoren. Dit komt overeen met de resultaten van klinische studies met WEE1 remmers, die geen overlevingswinst voor de patiënt opleverden. Dergelijke studies kunnen voorkomen worden door doelwitten voor behandeling middels onze techniek en diermodellen op te sporen en te bevestigen.

De komende jaren willen we meerdere grote experimenten uitvoeren om in een brede set muismodellen te zien welke genen absoluut onmisbaar zijn voor de overleving van DIPG cellen. Dit willen we zowel in modellen mét als zonder immuunsysteem doen, om zo de genen te identificeren die betrokken zijn bij tumorgroei, migratie en de interactie met het immuunsysteem. De voor de tumor essentiële genen willen we vervolgens gebruiken als aangrijpingspunten voor nieuwe behandelingen van DIPG.

Daarnaast willen we de effectiviteit van de eerder genoemde combinatie van paxalisib en givinostat verder testen in meerdere muismodellen, om er zeker van te zijn dat het toegepast kan worden op een brede groep patiënten. Hierbij willen we de effecten van de behandeling op het immuunsysteem nauwkeuriger in kaart brengen, om zo toekomstige combinatie behandelingen met bestraling en immuuntherapie mogelijk te maken. We verwachten dat een behandeling die DIPG werkelijk kan genezen uiteindelijk zal bestaan uit een combinatie van medicijnen, immuuntherapie en bestraling, en dat onze bevindingen de hoeksteen van een dergelijke behandelstrategie kunnen vormen. Deze behandelingen zullen we ontwikkelen en testen in onze modellen in samenspraak met internationale samenwerkende partners, zoals het PNOC consortium, om veelbelovende middelen snel in de kliniek te kunnen testen.

Om dit onderzoek uit te kunnen voeren hebben we gedurende minimaal twee jaar een vast team van ervaren onderzoekers nodig, op zijn minst bestaande uit een postdoc en proefdieranalist, naast de PhD en leidinggevenden die reeds aan het project werken. Daarbij is financiering van materialen voor experimenten uiteraard essentieel.

Beide projecten versterken elkaar en kennen een grote mate van synergie, omdat resultaten uit het ene project richting geven aan het andere. Het gelijktijdig uitvoeren van beide projecten door dezelfde, ervaren, groep leidt daarmee tot de meest efficiënte besteding van onderzoeksgeld.”

 

Timeline

Over Esther Hulleman

Dr. Esther Hulleman en haar team doen onderzoek naar hersentumoren bij kinderen en dan met name naar hoog-gradig glioom en diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG of hersenstamtumoren).

Van 2007 tot 2019 ondersteunde Stichting Semmy het onderzoek bij VUmc. Op deze pagina staat een overzicht wat het onderzoeksteam onder leiding van Prof. Gertjan Kaspers allemaal heeft bereikt in al die jaren. In 2019 is het laboratorium onderzoek verplaatst naar het Prinses Máxima Centrum. Dr. Hulleman en Dr. Meel van het Prinses Máxima Centrum bestuderen daar momenteel de biologische mechanismes van DIPG. Wat gaat er mis in de cellen die een tumor in de hersenstam veroorzaken? Door naar de verschillen in eiwitexpressie te kijken, ontdekten zij de invloed van een bepaald eiwit op de ontwikkeling van de tumor. Deze ontdekking staat aan de basis van het vervolgonderzoek bij Prinses Máxima Centrum, dat zich richt op een nieuwe combinatie aan medicatie om DIPG te behandelen. Lees meer over de recente onderzoeksresultaten.