Identificatie van zwakke plekken in de interactie van DIPG met omliggend hersenweefsel
Voortgangsrapportage Stichting Semmy – Februari 2023
De afgelopen tien jaar zijn, mede door ons team, vele zwakke plekken van DIPG cellen ontdekt door deze cellen in het laboratorium te kweken – in 3D minitumoren – en vervolgens bloot te stellen aan potentiële behandelingen. Veel van de op deze manier ontdekte behandelopties zijn vervolgens getest in proefdieren en/of patiënten in klinische trials, maar geen van allen heeft is tot nu toe succesvol gebleken. De eerste reden hiervoor is dat veel medicijnen niet, te weinig, of te kort aankomen in de hersenen door de bloed-hersenbarrière, waar we in ons onderzoek veel aandacht aan besteden. Echter, ook wanneer de medicatie wel goed aankomt in de tumor – zoals bijvoorbeeld de WEE1 remmer adavosertib – zien we dat de tumorcellen in de patiënt niet gevoelig zijn, terwijl ze dit in het laboratorium wel zijn.
Dit brengt ons bij de tweede reden waarom behandelingen falen in patiënten: DIPG cellen gaan een ingewikkelde en hechte interactie aan met de omliggende gezonde cellen, die ertoe leidt dat ze ongevoelig worden voor behandeling. Dit geldt zowel voor behandeling met chemotherapie als met immuuntherapie. Om te ontdekken welke mechanismen betrokken zijn bij deze interactie tussen DIPG cellen en hun omgeving, hebben we ons de afgelopen jaren gericht op de ontwikkeling van een techniek waarmee we zwakke plekken in tumorcellen direct kunnen identificeren in de aanwezigheid van hun natuurlijke omgeving – het hersenweefsel.
Om dit te doen hebben we CRISPR/Cas9 technologie – waarmee heel gericht genen gemanipuleerd kunnen worden – zo aangepast dat we op ieder willekeurig moment ieder individueel gen kunnen uitschakelen in DIPG cellen. De DIPG cellen die we hiervoor gebruiken kunnen tumoren veroorzaken in muizen, waardoor we de invloed van ieder individueel gen op de groei van DIPG cellen direct in de hersenstam kunnen onderzoeken. Op deze manier kunnen we bepalen welke genen echt essentieel zijn voor het overleven van tumorcellen in hun natuurlijke omgeving, met al hun beschermende interacties met het omliggende hersenweefsel.
Het opzetten van deze technologie is ingewikkeld geweest en heeft ons enkele jaren gekost, maar de eerste resultaten zijn veelbelovend. Zo zien we nu al dat we met deze aanpak hadden kunnen voorspellen dat WEE1 remming níet zou werken in muizen en patiënten, met dank aan de bescherming van de tumoromgeving. Dit bespaart in de toekomst dus onnodige muizenstudies en – nog belangrijker – studies met patiënten, die niet succesvol zouden zijn. Aan de andere kant vinden we ook genen die essentieel zijn voor de overleving van DIPG cellen in hun natuurlijke omgeving, die we niet hadden kunnen vinden in laboratoriumstudies. Medicatie die zich richt op deze genen heeft een hoge kans van slagen in toekomstige studies met patiënten. Dit voorjaar voeren we de eerste experimenten uit om te bevestigen dat de door ons nieuw ontdekte, zwakke plekken van DIPG cellen inderdaad kunnen dienen als aangrijpingspunt voor behandeling.
Hiernaast zullen we de komende tijd ook studies uitvoeren waarbij we deze techniek gebruiken om te kijken welke genen verantwoordelijk zijn voor de ongevoeligheid van DIPG voor andere veelbelovende medicijnen, om zo combinatie behandelingen te kunnen ontwikkelen.
Onderzoek naar het immuunsysteem in DIPG
De afgelopen vier jaar hebben we samen met onze collega dr. Timothy Phoenix de eerste muismodellen van DIPG ontwikkeld waarin het immuunsysteem zich precies zo gedraagt zoals het dat in de patiënt doet. Dit is een grote verbetering van eerdere muismodellen, waarin we cellen van patiënten gebruikten om tumoren te veroorzaken in de hersenstam van muizen zónder immuunsysteem. Dit laatste was nodig, omdat muizen menselijke cellen van nature afstoten en zo tumorvorming voorkomen. Het onderzoek van DIPG in muizen met een intact immuunsysteem is echter essentieel voor het testen van immuuntherapie,. De resultaten van dit onderzoek zijn recent gepubliceerd in Neuro-Oncology Advances door onze promovenda Aimée du Chatinier.
Het afgelopen najaar hebben we deze modellen gebruikt om vier verschillende behandelingen in meerdere combinaties te testen. Dit hebben we gedaan in samenwerking met het PNOC consortium, dat enkele van deze behandelingen momenteel in kinderen onderzoekt. Hieruit komt naar voren dat we met sommige van deze behandelcombinaties het immuunsysteem in de tumor kunnen beïnvloeden. Momenteel zijn we de data van deze studie aan het analyseren om in meer detail te weten te komen wát deze veranderingen precies inhouden en of ze ertoe zullen leiden dat het immuunsysteem de tumor aanvalt in plaats van beschermt. De experimenten van het afgelopen najaar hebben ons ook richting gegeven in welke behandelcombinatie het meest veelbelovend is – zowel tegen de tumorcellen als wat betreft invloed op het immuunsysteem. Deze behandelcombinatie zullen we het komende jaar uitvoerig testen in onze muismodellen, opnieuw in samenwerking met DMG-ACT. Zodra we het optimale behandeleffect hebben vastgesteld zullen we opnieuw in overleg gaan met de fabrikant van de betreffende middelen, gesteund door het consortium, om deze zo snel mogelijk in klinische studies te kunnen includeren.
Overige studies
De afgelopen jaren hebben wij veel aandacht besteed aan de ontwikkeling van een combinatie behandeling gebaseerd op remming van AXL en HDACs. Helaas en tot onze frustratie heeft de fabrikant van de AXL remmer ons te kennen gegeven dat zij niet verder willen in klinische trials. Tot op heden hebben wij nog geen goed alternatief gevonden voor dit middel, waardoor deze lijn van het onderzoek momenteel niet verder gaat. Daarnaast is de HDAC remmer die wij gebruikten – panobinostat – eveneens door de fabrikant van de markt gehaald, waardoor het gebruik van dit middel in klinische trials niet langer mogelijk is. Wij blijven zoeken naar goede alternatieven en lobbyen bij de industrie om een dergelijke trial in de toekomst mogelijk te maken, maar voor nu is dit helaas niet het geval.
