Resultaten patiëntgebonden onderzoek
Lopende studies / projecten:
VUmc01 DIPG studie – Fase A
In totaal hebben 9 patiënten deel genomen aan deze studie en is in 2016 is de VUmc01 DIPG Fase A studie afgerond. Behandeling met de combinatie radiotherapie en gemcitabine werd goed verdragen door alle patiënten. Lichamelijke en neurologische klachten namen gedurende de behandeling af en er werd een duidelijke verbetering gezien tussen voor en na de behandeling. De resultaten van deze studie zijn beschreven en recent gepubliceerd in het artikel: ‘A phase I/II study of gemcitabine during radiotherapy in children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma’.
In de VUmc01 DIPG studie – Fase A werd het geneesmiddel gemcitabine onderzocht in combinatie met radiotherapie (bestraling) bij kinderen met nieuw gediagnosticeerd DIPG. Hierbij kregen patiënten wekelijks gemcitabine toegediend en werden zij 5 dagen in de week bestraald voor een periode van 6 weken. Deze behandelstudie werd aan patiënten aangeboden in het VU medisch centrum (VUmc).
VUmc01 DIPG studie – Fase B
In de VUmc01 DIPG studie – Fase B wordt de combinatie van verschillende geneesmiddelen onderzocht bij patiënten met verergering van de ziekte na radiotherapie of na deelname aan de VUmc01 DIPG studie – Fase A. Tot nu toe hebben 9 patiënten deelgenomen aan deze studie. Deze 9 patiënten hebben de combinatie ontvangen van elke 2 weken bevacizumab en irinotecan en dagelijks erlotinib tabletten. De combinatie van deze 3 geneesmiddelen werd bij deze patiënten goed verdragen, waardoor de eerst volgende patiënt naast bevacizumab, irinotecan en erlotinib, ook dagelijks everolimus tabletten krijgt. Er kunnen nog 6 tot 12 patiënten deel nemen aan deze studie, afhankelijk van de geobserveerde bijwerkingen van de combinatie geneesmiddelen.
89Zr-bevacizumab PET studie
Naast patiënten met DIPG zal dit beeldvormend onderzoek ook bij patiënten met hooggradige gliomen (HGG) op andere plaatsen in de hersenen worden uitgevoerd. Tot nu toe heeft 1 HGG patiënt deel genomen aan deze studie en is het nog te vroeg om wat te zeggen over de resultaten daarvan.
Er zijn in totaal 7 patiënten probleemloos gescand en is de 89Zr-bevacizumab PET studie voor DIPG patiënten afgerond. Bij 5 van de 7 patiënten werd opname van bevacizumab gezien in de tumor met sterke verschillen tussen patiënten. Deze resultaten zijn erg belangrijk, niet alleen voor kinderen met DIPG, omdat ze aantonen dat er grote verschillen bestaan tussen patiënten wat betreft opname van medicatie in de tumor. Door dit onderzoek wordt het in de toekomst wellicht mogelijk om te voorspellen welke patiënten baat hebben van een therapie en welke alleen maar de bijwerkingen. De resultaten van deze studie zijn beschreven in het recent gepubliceerde artikel: ‘Molecular Drug Imaging: 89Zr-Bevacizumab PET in Children with Diffuse Intrinsic Pontine Glioma’.
In de 89Zr-bevacizumab PET studie werd met PET-scans gekeken of het medicijn bevacizumab (Avastin) wordt opgenomen in de tumor van patiënten met een DIPG, en in welke mate. Hiermee wordt meer duidelijk of, en bij welke patiënten, dit type medicijn van meerwaarde zou kunnen zijn voor de behandeling. Dit was het eerste onderzoek in de wereld bij kinderen dat onderzocht heeft of anti-kanker middelen wel op de plek aankomen waar ze moeten werken: in de tumor.
DIPG autopsie studie
Alle autopsies worden uitgevoerd in VUmc. Tot nu toe is er bij 14 DIPG patiënten een obductie gedaan. De resultaten die uit de autopsie van deze patiënten naar voren komen (zie Resultaten Laboratorium Onderzoek) zijn uiterst waardevol en zijn vergeleken met de (behandel)gegevens en MRI scans. De resultaten hiervan zijn beschreven in twee artikelen die onlangs gepubliceerd zijn: ‘Deceptive morphologic and epigenetic heterogeneity in diffuse intrinsic pontine glioma’ en ‘Multiregional tumor drug-uptake imaging by PET and microvascular morphology in end-stage diffuse intrinsic pontine glioma’. (LINK VOLGT)
In de DIPG autopsiestudie wordt bij kinderen die overleden zijn aan een DIPG de tumor verwijderd en gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek om nieuwe behandelingen tegen DIPG te vinden voor kinderen met DIPG in de toekomst. Deze unieke studie is de eerste landelijke DIPG obductie studie ter de wereld. Het verwijderen van de tumor, ook wel autopsie of obductie genoemd, vindt kort na overlijden plaats, hetgeen, vergeleken met andere studies in de wereld, zeer bijzonder te noemen is. Doordat de tijd na overlijden tot de obductie relatief kort is, zijn de onderzoekers in VUmc in staat gebleken tumorcellen op te kweken om deze vervolgens bloot te stellen aan nieuwe behandelingen.
SIOPE DIPG Registry
Nieuwe studies / projecten in voorbereiding
Nationale en internationale onderzoekers die gebruik willen maken van de anonieme gegevens uit de Registratie, zullen hun verzoek voor moeten leggen aan een internationaal panel. Het is de bedoeling dat verdere internationale financiering gezocht zal worden om de groei en het onderhoud van de SIOPE DIPG Registry te garanderen. Eén van de onderzoeksvragen die door deze internationale groep zijn gesteld, is in hoeverre kinderen die langer dan 24 maanden overleven anders zijn dan andere kinderen met een DIPG. Dit zal worden onderzocht door middel van deze Registratie. De gegevens van 6 Nederlandse DIPG patiënten die langer dan 24 maanden hebben geleefd waren reeds geanalyseerd en deze worden ook genoemd in de recent gepubliceerde artikelen: ‘Survival prediction model of children with diffuse intrinsic pontine glioma based on clinical and radiological criteria’, ‘External validation of the diffuse intrinsic pontine glioma survival prediction model: a collaborative report from the International DIPG Registry and the SIOPE DIPG Registry’ en het artikel over 20 jaar behandeling van DIPG patiënten in Nederland: ‘A twenty-year review of diagnosing and treating children with diffuse intrinsic pontine glioma in The Netherlands’.
In samenwerking met ziekenhuizen uit maar liefst 33 landen is, onder Nederlandse aanvoering, een internationale DIPG registratie opgezet: de SIOPE DIPG Registry. Het doel van deze registratie is om (behandel)gegevens en MRI beelden van alle DIPG patiënten uit heel Europa systematisch te verzamelen en te vergelijken. Via een afgeschermde website kunnen gegevens van DIPG patiënten door Europese kinderoncologen anoniem worden ingevoerd. Alle DIPG patiënten van VUmc van de afgelopen 20 jaar zijn inmiddels in de registratie ingevoerd en andere Nederlandse en internationale ziekenhuizen zullen binnenkort volgen. De opzet van deze registratie en de eerste resultaten is beschreven in het recent gepubliceerde artikel: ‘Development of the SIOPE DIPG network, registry and imaging repository: a collaborative effort to optimize research into a rare and lethal disease’.
11C-erlotinib DIPG PET studie
In de 11C-erlotinib DIPG PET studie zal worden gekeken in hoeverre het medicijn erlotinib opgenomen wordt in de tumor. Patiënten die behandeld worden met erlotinib (bijvoorbeeld die deelnemen aan de VUmc01 DIPG studie – Fase B) zullen worden gevraagd om deel te nemen aan dit onderzoek en eenmalig een PET scan te laten maken. Deze studie is recent voorgelegd aan de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC). Na goedkeuring van de METC kunnen wij starten met het uitvoeren van deze studie.
DIPG-ABC studie
In de DIPG-ABC studie zal bij patiënten het geneesmiddel carmustine, elke 6 weken, via dunne rietjes (katheters) direct in de tumor toe worden gediend. Deze manier van toedienen heet ‘convection-enhanced delivery’ (CED). Om dit te kunnen doen zullen eerst, met behulp van een operatierobot, de implanteerbare katheters geplaatst worden d.m.v. een operatie. Door de landelijke Lak door Tijn actie is ruim €1.400.000,- opgehaald om deze operatierobot te kunnen kopen en de eerste patiënten hiermee te kunnen behandelen. De ontwikkeling van deze studie bevindt zich momenteel in de laatste en afrondende fase. De verwachting is dat deze studie in het najaar van 2017 aan de METC ter beoordeling kan worden aangeboden, zodat we in 2018 kunnen starten.
BIOMEDE
De BIOMEDE studie is een Franse studie, geïnitieerd door het Gustave Roussy Intituut in Frankrijk. Deze studie zal, na goedkeuring door de METC, binnenkort ook in Nederland lopen. In de deze studie worden patiënten met nieuw gediagnosticeerd DIPG behandeld met erlotinib, dasatinib of everolimus tabletten. De keuze tussen deze 3 geneesmiddelen wordt gemaakt na het nemen van een biopt, waarbij gekeken wordt naar bepaalde eigenschappen van de tumor. In de eerste 6 weken van de behandeling wordt één van deze geneesmiddelen gecombineerd met radiotherapie, en daarna wordt de therapie voortgezet met het gekozen geneesmiddel.
GRIP studie
De GRIP studie wordt het vervolg van de VUmc01 DIPG studie – Fase A. Hierbij wordt, net als in de VUmc01 DIPG studie – Fase A, wekelijkse gemcitabine gecombineerd met radiotherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd DIPG voor een periode van 6 weken. Door de positieve resultaten van de VUmc01 DIPG studie – Fase A en recente studies waarbij de combinatie gemcitabine en radiotherapie bij volwassenen in hogere doseringen uitgebreid is onderzocht, willen wij dit onderzoek voortzetten. Momenteel zijn wij bezig een nieuwe studie te ontwikkelen waarbij wij hogere doseringen gemcitabine willen combineren met radiotherapie. Wij verwachten dat deze studie eind 2017 ter beoordeling zal worden aangeboden aan de METC.
Resultaten onderzoek tijdvak 2016
– In de VUMC-DIPG-01 studie – fase A wordt het middel gemcitabine onderzocht in combinatie met radiotherapie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met een DIPG. Deze behandelstudie wordt aan patiënten aangeboden in VU medisch centrum (VUmc). Tot dusverre hebben vijf patiënten aan deze studie meegedaan. Bij de eerste drie patiënten werden geen ernstige bijwerkingen gezien, zodat twee volgende patiënten behandeld konden worden met een hogere dosering gemcitabine. Wanneer bij de zesde patiënt ook geen problemen worden gezien, zal de dosis gemcitabine opnieuw worden verhoogd. Indien de hierna volgende drie DIPG patiënten probleemloos worden behandeld is de studie succesvol afgerond. Het ligt in de bedoeling om in een vervolgstudie de vastgestelde veilige combinatie van gemcitabine en radiotherapie in een grotere groep patiënten te onderzoeken.
– Aan de VUMC-DIPG-01 studie – fase B, waarin een combinatie van verschillende nieuwe medicijnen (Bevacizumab, Irinotecan, Erlotinib en Everolimus) wordt onderzocht bij patiënten met toename van de ziekte na radiotherapie, hebben tot dusverre drie patiënten meegedaan. Aan deze studie, open in VUmc, kunnen uiteindelijk 12 tot 24 patiënten meedoen, al naar gelang de geobserveerde bijwerkingen van de combinatie van medicijnen. Het is dan ook te vroeg om van deze studie resultaten te melden.
– De DIPG-ABC studie is in de laatste fase van ontwikkeling. In deze studie wordt bij patiënten met toename van hun ziekte na radiotherapie, zonder dat sprake is van uitzaaiingen, met behulp van zeer dunne katheters het medicijn Carmustine (BCNU) in de tumor toegediend. Momenteel worden contracten gesloten met leveranciers van katheters en medicatie, zodat de studie binnen afzienbare tijd ter beoordeling kan worden aangeboden aan de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc) van VUmc. Na goedkeuring zal deze innovatieve behandelstudie binnen afzienbare tijd van start gaan in VUmc.
– In de 89Zr-Bevacizumab PET studie wordt met een PET-scan gekeken of het medicijn Bevacizumab (Avastin) wordt opgenomen in de tumor van patiënten met een DIPG, en in welke mate. Hiermee wordt meer duidelijk of, en bij welke patiënten, dit type medicijnen van meerwaarde zouden kunnen zijn. Dit is het eerste onderzoek in de wereld bij kinderen dat onderzoekt of anti-kanker middelen wel op de plek aankomen waar ze moeten werken: in de tumor. Er zijn in totaal zeven patiënten probleemloos gescand. Bij vijf van de zeven patiënten werd opname van Bevacizumab gezien in de tumor, met sterke verschillen tussen patiënten. Op dit moment worden alle scans ingetekend, geanalyseerd en worden de resultaten geïnterpreteerd, waarna de bevindingen uit dit onderzoek gepubliceerd zullen worden. De resultaten van dit onderzoek zijn zeer belangrijk, niet alleen voor kinderen met DIPG, omdat het aantoont dat er grote verschillen bestaan tussen patiënten wat betreft opname van medicatie in de tumor. Hierdoor wordt het in de toekomst wellicht mogelijk om te voorspellen welke patiënten baat hebben van een therapie en welke alleen maar de bijwerkingen. Naast bij patiënten met DIPG zal dit beeldvormend onderzoek dan ook bij patiënten met hooggradige gliomen op andere plaatsen in de hersenen worden uitgevoerd. Voor DIPG zal een subsidieaanvraag geschreven worden voor vervolgonderzoek waarin de tumor-opname van andere veelbelovende middelen tegen DIPG wordt onderzocht met deze PET-scan methode.
– In de DIPG autopsiestudie, wordt bij kinderen die overleden zijn aan een DIPG de tumor verwijderd en gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek, om nieuwe behandelingen tegen DIPG te vinden voor kinderen met DIPG in de toekomst. Deze unieke studie is de eerste landelijke DIPG obductie studie ter de wereld. Het verwijderen van de tumor, ook wel autopsie of obductie genoemd, vindt kort na overlijden plaats, hetgeen, vergeleken met andere studies in de wereld, zeer bijzonder te noemen is. Doordat de tijd na overlijden tot de obductie relatief kort is, zijn de onderzoekers in VUmc in staat gebleken tumorcellen op te kweken om deze vervolgens bloot te stellen aan nieuwe behandelingen. De autopsies worden zowel in VUmc als in het Radboud UMC in Nijmegen gedaan. Tot nu toe is er bij tien DIPG patiënten een obductie gedaan, ook bij patiënten uit andere centra dan VUmc en Radboudumc. De resultaten die uit de autopsie van deze patiënten naar voren komen (zie ook Vorderingen Laboratorium Onderzoek VUmc) zijn uiterst waardevol en worden momenteel vergeleken met de (behandel)gegevens en MRI scans.
– In samenwerking met ziekenhuizen uit maar liefst 15 Europese landen en 2 niet-Europese landen is, onder Nederlandse aanvoering, een internationale DIPG registratie opgezet: de SIOPe DIPG Registry. Het doel van deze registratie is om (behandel)gegevens en MRI beelden van alle DIPG patiënten uit heel Europa systematisch te verzamelen en te vergelijken. Inmiddels zijn alle benodigde juridische documenten internationaal goedgekeurd. Via een afgeschermde website kunnen anonieme gegevens van DIPG patiënten door Europese kinderoncologen worden ingevoerd. Alle DIPG patiënten van VUmc van de afgelopen 20 jaar zijn inmiddels in de registratie ingevoerd en andere Nederlandse en internationale ziekenhuizen zullen binnenkort volgen. Onderzoeksvragen die gebruik willen maken van de anonieme gegevens uit de Registratie zullen door een internationaal panel getoetst worden. Het is de bedoeling dat verdere internationale financiering gezocht zal worden om de groei en het onderhoud van de SIOPe DIPG Registry te garanderen. Eén van de onderzoeksvragen die door deze internationale groep zijn gesteld is in hoeverre kinderen die langer dan 24 maanden overleven anders zijn dan andere kinderen met een DIPG. Dit zal worden onderzocht door middel van deze Registratie. De gegevens van zes Nederlandse DIPG patiënten die langer dan 24 maanden hebben geleefd waren reeds geanalyseerd en deze worden ook genoemd in het recente artikel: ‘Survival prediction model of children with diffuse intrinsic pontine glioma based on clinical and radiological criteria’ en het artikel over 20 jaar behandeling van DIPG patiënten in Nederland: ‘A twenty-year review of diagnosing and treating children with diffuse intrinsic pontine glioma in The Netherlands’.
Resultaten onderzoek, tijdvak 2015
In VUmc is de behandelstudie VUmc-DIPG-01 nog steeds open. Deze geldt voor kinderen bij wie een DIPG is geconstateerd (Fase A) en voor kinderen bij wie de tumor na radiotherapie weer groeit (Fase B).
In Fase A van de studie wordt naast radiotherapie het chemotherapeuticum gemcitabine gegeven, om de tumorcellen gevoeliger te maken voor bestraling. Dit onderdeel van de studie is voor patiënten bij nieuwe diagnose. Hiernaast bestaat de mogelijkheid om een tumorbiopt te laten nemen, zodat in het laboratorium nieuwe medicijnen getest kunnen worden. Het nemen van een biopt is niet verplicht voor deze behandelstudie. Momenteel hebben 9 patiënten meegedaan aan Fase A. Waarschijnlijk wordt deze fase snel afgerond, zodat de analyses kunnen plaatsvinden.
Wanneer deze studie is afgerond, zal waarschijnlijk in meerdere centra in Nederland een nieuwe studie starten, de BIOMEDE trial, welke in Frankrijk, Engeland, Denemarken en Nederland open is. In deze zogenaamde ‘gerandomiseerde studie’ wordt op basis van de tumorkenmerken uit een biopt geloot tussen verschillende behandelingen, bestraling met verschillende soorten ‘gerichte medicijnen’ in pilvorm.
Op korte termijn is hiervoor een vergadering gepland met neurochirurgen uit Nederland, die de biopten zullen nemen, en zullen plannen worden gemaakt om de studie nationaal uit te rollen.
Voor kinderen bij wie de tumor na de radiotherapie weer toeneemt, is Fase B van de VUmc-DIPG-01 studie open in VU medisch centrum. In deze behandeling wordt een combinatie van verschillende anti-kanker middelen gegeven (bevacizumab, irinotecan en erlotinib, later ook everolimus). Ook bij deze studie wordt toestemming gevraagd voor het doen van een biopt om tumorweefsel te krijgen voor studiedoeleinden (als patiënten dat eerder nog niet hebben gehad). Momenteel worden/zijn 5 patiënten behandeld volgens deze studie.
Catheterstudie – Convection Enhanced Delivery (in ontwikkeling)
Convection-enhanced delivery (CED) is een methode waarbij een medicijn met een hele lage stroomsnelheid, direct in de hersenstam wordt gebracht. Anders dan bij medicijnen die via de bloedbaan gegeven worden, weten we hierbij dus zeker dat het medicijn op de plaats van bestemming komt. In de proefdierstudies van Viola Caretti en Lot Sewing blijkt deze techniek niet alleen veilig, maar ook effectief te zijn. Het kinderziekenhuis in Bristol is deze techniek aan het ontwikkelen en zal op korte termijn een studie starten voor kinderen met DIPG in Engeland, waarbij meerdere catheters geïmplanteerd worden en meerdere keren het chemotherapeuticum carboplatin via CED gegeven kan worden. Het team van VUmc is een samenwerking met Bristol gestart, met het doel om deze techniek naar Nederland te halen. Uit het laboratoriumonderzoek zullen nieuwe middelen worden onderzocht, welke in de nabije toekomst, naast carboplatin, gegeven kunnen worden aan kinderen met een DIPG via CED, zowel in Engeland als in Nederland.
Medicatie-PET studies
In samenwerking met het UMC in Groningen en Radboud UMC in Nijmegen werd door het team in VUmc een studie opgezet om de opname en verdeling van het medicijn bevacizumab (Avastin®) in het lichaam en de tumor bij DIPG en hooggradig glioom te visualiseren. 7 DIPG patiënten werden inmiddels met deze innovatieve manier van beeldvorming gescand.
De studie is inmiddels gesloten voor kinderen met een DIPG. Kinderen met een hooggradig glioom buiten de hersenstam komen nog wel voor een bevacizumab-scan in aanmerking.
Data zijn inmiddels geanalyseerd, resultaten geïnterpreteerd en opgeschreven. Een artikel over deze nieuwe methode zal binnenkort worden gepubliceerd.
Het team in VUmc is inmiddels bezig om deze beeldvormings-methode ook toe te passen voor andere medicijnen die gebruikt worden of in de toekomst gebruikt zullen worden in de behandeling tegen DIPG.
Autopsie / tumordonatie studie
Tot nu toe is bij 11 kinderen een obductie gedaan voor DIPG tumordonatie voor onderzoek. Dit kan zowel in VUmc in Amsterdam als in het Radboud UMC in Nijmegen plaatsvinden. Bij deze obductie wordt de tumor en de hersenen (waarin soms sprake is van uitzaaiingen van DIPG) weggenomen en gebruikt voor onderzoek, onder andere om nieuwe medicijnen in het laboratorium te kunnen testen. Er wordt op dit moment gewerkt aan een artikel over de eerste 9 patiënten, waarbij gezegd kan worden dat alle patiënten een unieke tumor hadden met verschillende eigenschappen. De resultaten van deze eigenschappen, zoals ze onder de microscoop worden gezien, worden naast het klachtenpatroon en de MRI beelden van de patienten gelegd. De bevindingen uit dit onderzoek zullen in de loop van 2016 in een wetenschappelijk tijdschrift worden gepubliceerd.
Retrospectief / prospectief onderzoek: De SIOPE DIPG Registry
De retrospectieve cohort studie van alle DIPG patienten uit Nederland afgelopen 20 jaar heeft veel informatie opgeleverd over de kenmerken van deze kinderen bij diagnose. Deze groep kinderen kon worden werd gebruikt voor twee wetenschappelijke publicaties (predictiemodel en analyse van 20 jaar DIPG behandelingen in Nederland). De data zijn inmiddels allemaal ingevoerd in de Europese DIPG Registry. Hiermee is Nederland het eerste land dat zijn complete data in deze internationale DIPG database heeft aangeleverd.
European DIPG Registry
Het doel van de SIOPE (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique Europe) DIPG Registry is om klinische gegevens en beeldvorming van DIPG patiënten uit heel Europa systematisch te verzamelen, om zo meer te weten te komen over deze kinderen, de behandeling die ze hebben gehad en de overlevingsduur van deze kinderen. Het kostte behoorlijk wat tijd en energie om alle Europese landen / instituten op één lijn te krijgen, maar uiteindelijk zijn de juridische documenten voor de Registry goedgekeurd. Tevens is vanuit gezamenlijke DIPG stichtingen uit Amerika een grote subsidie binnengehaald om de Registry verder te ontwikkelen.
Zoals al eerder aangegeven is het doel voor 2015 behaald! Alle Nederlandse DIPG patiënten staan in de Europese DIPG Registry en worden gebruikt voor een wereldwijde studie naar Long-Term Survivors, kinderen die 24 maanden of langer hebben overleefd.
Voor 2016 staat de invoer van data uit andere Europese landen op de agenda, na een officieel “go live” moment.
Long Term Survival studie
Dit is een onderzoek naar de gegevens van kinderen die langer dan 24 maanden hebben geleefd. Vanuit heel Europa hebben we data verzameld van ongeveer 500 patiëntjes. Amerika heeft er ook ongeveer 500. Van deze groep van 1000 DIPG patienten zijn er ongeveer 80-100 die een overleving hebben van langer dan 24 maanden. De eigenschappen van deze kinderen zullen op een rij worden gezet en in 2016 zal deze grootste DIPG studie in een wetenschappelijk tijdschrift worden gepubliceerd.
Gebruik van dexamethson bij DIPG
Bij veel kinderen met een hersenstam tumor worden corticosteroïden (m.n. dexamethason) voorgeschreven om tijdelijk klachten te verminderen. Over het gebruik van deze medicijnen heerst veel discussie doordat hoge doseringen of langdurig gebruik vervelende bijwerkingen kunnen geven. Wij streven er daarom naar een (inter)nationale richtlijn te ontwikkelen voor het voorschrijven en gebruik van steroïden. Uit een uitgebreide zoektocht in de literatuur blijkt dat er weinig bekend is over het gebruik van deze middelen bij kinderen met een hersentumor (incl. DIPG). Daarom werd een online vragenlijst ontwikkeld voor alle behandelend artsen van Europa (+/1 150 man) en Amerika (+/- 300 man). De data zijn geanalyseerd, geïnterpreteerd en opgeschreven en zullen binnenkort in een tijdschrift verschijnen.
Palliatieve fase in DIPG
Parallel aan de ontwikkeling van vragenlijsten over het voorschrijven van steroïden bij DIPG patiënten werd een online vragenlijst ontwikkeld over de laatste levensfase. Doel is om samen met data uit Engeland een Europese richtlijn te maken. De data zijn geanalyseerd, geïnterpreteerd en opgeschreven. Het artikel werd onlangs gepubliceerd in Neuro-Oncology.
Resultaten onderzoek, tijdvak januari-juli 2014
– Voor de GRIP studie (Gemcitabine and Radiotherapy In Pontine Glioma voor nieuw gediagnosticeerde patiënten) zijn recent twee nieuwe patiënten geïncludeerd die volgens het tweede dosiscohort zijn behandeld. Geen van de patiënten heeft hierbij toxiciteit laten zien. Als een eventuele volgende patiënt ook geen bijwerkingen vertoont, zal de dosis voor de derde (en laatste) keer opnieuw worden verhoogd. Voor de ATTAC studie (A Targeted Therapy Approach For Children with DIPG: een combinatie van bevacizumab, irinotecan, erlotinib en everolimus voor patiënten met progressie) vertoonde één van de drie geïncludeerde patiënten wel veel bijwerkingen en binnenkort zal binnenkort besloten worden of deze studie gecontinueerd wordt.
– Voor de ABC studie (Convection Enhanced Delivery) wordt momenteel gewerkt aan de indiening van een protocol voor de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc) van VUmc, in samenwerking met het Early Clinical Trial Consortium (ECTC) in het AMC. Probleem is echter dat zowel carmustine, als de cathethers (nog) niet ingekocht kunnen worden, terwijl inkoopcontracten nodig zijn om een studie bij de METc te kunnen indienen. Hier wordt momenteel nog over onderhandeld.
– Er zijn momenteel vier scans gedaan om de distributie van het medicijn bevacizumab in DIPG patiënten te bepalen, met behulp van radioactief gelabeld Zirconium (89Zr), in de PET labeling studie. Hierbij is één patiënt 2x gescand, met een tussenperiode van een jaar. Eind augustus worden nog eens twee patiënten gescand en we hopen deze studie eind dit jaar ook te kunnen openen in het Great Ormond Street Hospital in Londen (UK).
– In de autopsiestudie, die naast VUmc ook open is in UMC St Radboud Nijmegen, zijn momenteel negen patiënten geïncludeerd. Materiaal van deze patiënten wordt in het laboratorium gebruikt voor onderzoek. Door een intensieve samenwerking tussen kliniek en laboratorium, onze toegenomen ervaring en het invoeren van nieuwe protocollen loopt deze procedure steeds beter (zie ook sectie ‘laboratoriumonderzoek’). Momenteel worden informatiefolders gedrukt voor ouders en behandelend artsen om een breder draagvlak te creëren voor deze studie.
– Om klinische gegevens en beeldvorming van patiënten uit heel Europa systematisch te verzamelen is er een Europese DIPG database opgezet. Deze “registry” is nu klaar voor invoer van de eerste patiëntendata en Europese collega’s zijn erg enthousiast en bereid hun data te delen. Deze data zal vervolgens gebruikt worden voor een eerste project, waarbij de gegevens van kinderen die langer dan 24 maanden na diagnose hebben geleefd (long-term survivors) zullen worden geanalyseerd.
– Bij veel kinderen met een tumor in de hersenstam worden steroïden (met name dexamethason) voorgeschreven om tijdelijk klachten te verminderen. Er blijkt echter geen eenduidige richtlijn voor het gebruik van deze medicijnen te bestaan. Daarom zullen we aan de hand van vragenlijsten die ingevuld zijn door behandelend artsen in Europa en Amerika (±450 man) en ouders, in combinatie met bekenden literatuur, een Europese richtlijn ontwikkelen voor het gebruik van steroïden. Parallel hieraan is een vragenlijst uitgestuurd om een richtlijn te ontwikkelen voor de palliatieve fase van DIPG patiënten.
Resultaten onderzoek, tijdvak augustus-december 2013
– Voor de GRIP studie (Gemcitabine and Radiotherapy In Pontine Glioma voor nieuw gediagnosticeerde patiënten) is goedkeuring gekregen voor het hernieuwde protocol door de SKION taakgroep Ontwikkeling Nieuwe Therapeutica (ONT). Echter, deze studie is nog steeds alleen open in het VUmc, aangezien nu nog toestemming moet worden verkregen van de Raad van Toezicht van SKION en de medisch ethische commissie (METc). Doel is om deze studie medio 2014 te openen voor alle Nederlandse kinderoncologische centra. Aangezien drie patiënten de GRIP studie afgelopen jaar probleemloos doorlopen hebben, zal de dosis gemcitabine bij de volgende inclusie worden verhoogd.
– Voor de ATTAC studie (A Targeted Therapy Approach For Children with DIPG: een combinatie van bevacizumab, irinotecan, erlotinib en everolimus voor patiënten met progressie) zijn er ook drie patiënten geïncludeerd. Omdat één van de patiënten echter veel last had van bijwerkingen, zal de dosis bij een volgende patiënt nog niet worden verhoogd en zal er binnenkort een afweging gemaakt moeten worden of deze studie gecontinueerd moet worden.
Resultaten onderzoek, tijdvak januari-juli 2013
Van 7 t/m 9 maart heeft VUmc in samenwerking met de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen (KNAW) een colloquium georganiseerd over DIPG, om kennis over deze ziekte te delen en de laatste ontwikkelingen in het onderzoek te bespreken. Hiervoor zijn enkele experts uit binnen- en buitenland uitgenodigd, wat o.a. mogelijk werd gemaakt door een toelage van het KNAW. Op de eerste dag werd de biologie van DIPG tumoren besproken, terwijl op de tweede dag de klinische aspecten (mogelijke nieuwe behandelingen) de revue passeerden. Op de derde dag volgde tenslotte een masterclass om jonge onderzoekers de gelegenheid te geven over hun werk te vertellen.
Vorderingen onderzoek VUmc:
– Er lopen momenteel verschillende behandelstudies in VUmc: GRIP, ATTAC en de ABC studie (Convection Enhanced Delivery). In de GRIP studie (Gemcitabine and Radiotherapy In Pontine Glioma voor nieuw gediagnosticeerde patiënten) hebben het afgelopen jaar drie patiënten de studie probleemloos doorlopen. Doel is om voor het eind van 2013 goedkeuring te krijgen voor het hernieuwde protocol door de SKION taakgroep Ontwikkeling Nieuwe Therapeutica (ONT), de Raad van Toezicht en het METc en de studie te openen voor inclusie in alle Nederlandse kinderoncologische centra. Bovendien ondersteunt de Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie nu het plan om als onderdeel van dit protocol patiënten te biopteren om tumorweefsel te verkrijgen voor studiedoeleinden.
– In de ATTAC studie (A Targeted Therapy Approach For Children with DIPG: een combinatie van bevacizumab, irinotecan, erlotinib en everolimus voor patiënten met progressie) zijn momenteel twee patiënten van VUmc officieel geïncludeerd; een derde patiënt wordt de studie voorgelegd. Ook bij deze studie wordt toestemming gevraagd voor het doen van een biopt om tumorweefsel te krijgen voor studiedoeleinden (als de patiënt dat eerder nog niet heeft gehad).
– De ABC studie (Convection Enhanced Delivery) is momenteel in de laatste fase van ontwikkeling. Het protocol voor deze studie werd eind 2012 door de SKION taakgroep Ontwikkeling Nieuwe Therapeutica (ONT) beoordeeld en het commentaar is verwerkt in het protocol. Eind augustus zal hierover een laatste vergadering plaatsvinden. Daarbij worden ook de meest prominente behandelaren in Nederland bijeengeroepen om het protocol met hen te bespreken. Na deze vergadering zal gewacht worden op de CE-markering van de te gebruiken catheters. Wanneer deze markering rond is en SKION en de Nederlandse behandelaren het eens zijn met de laatste versie van het protocol zal deze studie ter beoordeling worden ingediend bij de METc van VUmc. Het plan voor de uitvoering van de studie ligt klaar en hier is uitvoerig over vergaderd met de afdelingen kinderneurochirurgie, -neurologie, -radiologie, -intensive care en farmacie van VUmc. Iedereen is bereid mee te werken. Wij hopen dat de studie eind 2013 open zal zijn voor inclusie.
– Naast de behandelstudies is de PET labeling studie open in VUmc Amsterdam, UMC Groningen en Radboud MC Nijmegen. Hierbij wordt met door middel van gelabeld Zirconium (89Zr) gekeken naar de distributie van het medicijn bevacizumab. Deze studie kan op elk moment van de ziekteperiode worden aangeboden aan patiënten met DIPG. Op dit moment zijn drie patiënten probleemloos gescand. Een vierde patiënt zal binnenkort gevraagd worden deel te nemen. De resultaten zijn uitgewerkt in een wetenschappelijk artikel welke we op korte termijn willen publiceren. Bovendien wordt deze studie uitgebreid hooggradige gliomen (HGG) elders in het brein. Het protocol voor deze uitbreiding is beoordeeld door de CCMO (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek) en door hen goedgekeurd. Naast Nederland gaat mogelijk ook Engeland participeren in deze studie. Het opzetten van de PET studie voor DIPG en HGG in Great Ormond Street Hospital (Londen) gaat vooruit: “R&D have finished reviewing it for sponsorship agreement, then it needs to go the ethics committee, once it gets ethical approval we can get R&D approval at ULH. With any luck we should open sooner rather than later”.
– De autopsiestudie is naast VUmc nu ook officieel open in UMC St Radboud. Eind 2012 heeft de zevende patiënt deelgenomen aan de obductiestudie; momenteel is er één nieuwe aanmelding in de regio Nijmegen. Doel is nog steeds om in 2013 een nog breder draagvlak te creëren voor deze studie, waarbij alle artsen in Nederland patiënten actief zullen benaderen over het bestaan van deze studie. Hiertoe wordt een informatiefolder voor behandelend artsen en ouders gemaakt.
– De nationale retrospectieve cohort studie heeft veel informatie opgeleverd over de basisgegevens van patiënten van de afgelopen 20 jaar in Nederland. Dit cohort wordt gebruikt voor twee wetenschappelijke publicates (predicitiemodel en analyse van toegepaste behandelingen).
– Naast een retrospectieve studie van Nederlandse patiënten, wordt er momenteel op initiatief van VUmc een Europese DIPG registry opgezet om klinische gegevens en beeldvorming van patiënten uit heel Europa systematisch te verzamelen. Dit kan dienen voor retrospectieve studies (long-term survivor studie naar kinderen die langer dan 24 maanden hebben geleefd) of als basis voor gezamenlijke Europa-brede studies. De ontwikkeling van deze registry is in de eindfase. De resultaten werden gepresenteerd tijdens de SIOPe Brain Tumor Meeting in Warschau. Europese collega’s zijn erg enthousiast en bereid hun data te delen. Voor de bekostiging van dit project werd eind juni een Alpe d’Huzes/KWF aanvraag ingediend.
– Bij veel kinderen met een tumor in de hersenstam worden steroïden (met name dexamethason) voorgeschreven om tijdelijk klachten te verminderen. Over het gebruik van deze medicijnen heerst veel discussie doordat hoge doseringen of langdurig gebruik vervelende bijwerkingen kunnen geven. Wij streven er daarom naar een (inter)nationale richtlijn te ontwikkelen voor het voorschrijven en gebruik van steroïden. Uit een uitgebreide zoektocht in de literatuur blijkt dat er weinig bekend is over het gebruik van deze middelen bij kinderen met een hersentumor (inclusief DIPG). Daarom werd een online vragenlijst ontwikkeld voor alle behandelend artsen van Europa (±150 man) en Amerika (±300 man). Om deze richtlijn, naast medische overwegingen, zo goed mogelijk af te stemmen op de patiënt en zijn/haar omgeving werd ook een vragenlijst ontwikkeld voor ouders (welke werd uitgedeeld op de Semmy dag). Binnenkort zullen de resultaten van de vragenlijsten worden geanalyseerd in de hoop aanknopingspunten te vinden voor het vinden van een Europese richtlijn. Doel is om deze richtlijn met het hele SIOPe-DIPG netwerk te publiceren. Bovendien zullen de resultaten van de literatuur search worden opgeschreven.
– Parallel aan de ontwikkeling van vragenlijsten over het voorschrijven van steroïden bij DIPG patiënten werd een online vragenlijst ontwikkeld voor de palliatieve fase. Doel is om samen met data uit Engeland ook daarvoor een Europese richtlijn te maken.
Resultaten onderzoek, tijdvak juli-december 2012
– Er lopen momenteel verschillende behandelstudies in VUmc: GRIP, ATTAC en de ABC studie (Convection Enhanced Delivery). GRIP en ATTAC zijn ontstaan uit een eerdere opzet die uit meerdere fases bestond. Nu onderscheiden we de GRIP studie (Gemcitabine and Radiotherapy In Pontine Glioma) voor nieuw gediagnosticeerde patiënten en de ATTAC studie (A Targeted Therapy Approach For Children with DIPG) voor patiënten met progressie. De eerste patiënt in de GRIP studie is in VUmc geincludeerd en heeft de studie probleemloos doorlopen. Hoewel deze studie momenteel alleen open is in Vumc, is het de bedoeling om GRIP begin 2013 te openen in alle Nederlandse kinderoncologische centra. Hiervoor is goedkeuring nodig van het hernieuwde protocol door de SKION taakgroep Ontwikkeling Nieuwe Therapeutica (ONT), de Raad van Toezicht en, daaropvolgend, de METc. Ook de ATTAC studie is open in Vumc en begin December zal een tweede patiënt met deze studie starten.
Het protocol voor de klinische ABC studie werd eind November door de SKION taakgroep Ontwikkeling Nieuwe Therapeutica (ONT) beoordeeld en wij wachten op hun commentaar. Ondertussen zullen we de meest prominente behandelaren in Nederland in een vergadering bijeen roepen om het protocol met hen te bespreken. Wanneer SKION en de Nederlandse behandelaren het eens zijn met de laatse versie van het protocol, zullen wij deze studie ter beoordeling indienen bij de METc van VUmc (beoogd: begin 2013). Over de uitvoering van de studie is al uitvoerig overlegd met de afdelingen kinderneurochirurgie, -neurologie, -radiologie, -intensive care en farmacie van VUmc en iedereen is bereid mee te werken. Wij hopen daarom dat deze studie medio 2013 open zal zijn voor inclusie.
– Naast de behandelstudies is de PET labelling studie open in VUmc Amsterdam, UMC Groningen en Radboud MC Nijmegen. Hierbij wordt met door middel van gelabeld Zirconium (89Zr) gekeken naar de distributie van het medicijn bevacizumab. Deze studie kan op elk moment van de ziekteperiode worden aangeboden aan patiënten met DIPG. In September is de tweede patiënt ter wereld probleemloos in VUmc gescand. De resultaten van de eerste twee scans zullen op korte termijn in een artikel worden beschreven.
Naar aanleiding van de bemoedigende resultaten van de PET labelling studie in DIPG, wordt deze studie uitgebreid naar kinderen met een hooggradig glioom (HGG) elders in het brein. Het protocol om dit in verschillende Nederlandse centra te doen is reeds beoordeeld door de CCMO (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek). De vragen die deze commissie hierover heeft zullen we eind December beantwoorden tijdens een vergadering op het CCMO hoofdkantoor.
Parallel aan de uitbreiding van het PET protocol in Nederland, wordt deze studie ook opgezet in het Great Ormond Street Hospital in Londen (zowel voor DIPG als voor HGG). Marc Jansen is met de implementatie van deze studie in Engeland begonnen, maar deze taak is overgenomen door Sophie Veldhuizen van Zanten. Naar verwachting wordt deze studie eind 2012 in Londen getoets en aansluitend (in Januari 2013) zal een delegatie van VUmc naar Londen reizen om de laatste details te bespreken. Er zal dan ook met artsen uit Bristol worden gesproken over een samenwerking op de ABC studie (Convection Enhanced Delivery).
– Het autopsieprotocol is, mede op grond van de ervaringen uit eerder obducties, herzien en zal begin 2013 worden ingediend bij de METc van VUmc. Wanneer deze hernieuwde versie wordt goedgekeurd, zal het ook in het Radboud MC Nijmegen worden aangeboden, zodat deze studie op twee locaties kan worden geopend. Bovendien heeft er eind November heeft er een nieuwe autopsie plaatsgevonden (zie ook kopje “laboratoriumonderzoek”). Dit was in totaal de zevende patiënt die toegestemd heeft in een obductie volgens het VUmc protocol en de tweede die in Nijmegen heeft plaatsgevonden. De ouders van deze patiënt waren tevreden over het beloop. Doel is om in 2013 een nog breder draagvlak te creëren voor deze studie, waarbij alle artsen in Nederland patiënten actief zullen benaderen over het bestaan van deze studie.
– Om te documenteren hoe vaak ponsgliomen in Nederland voorkomen en om te kijken of er criteria vast zijn te stellen aan de hand waarvan iets gezegd kan worden over de prognose van patiënten met een tumor in de hersenstam, heeft Marc Jansen een zogenaamde “retrospectieve cohort studie” gedaan. Aan de hand van de basisgegevens en MRIs van patienten van de afgelopen 20 jaar in Nederland heeft hij een score ontwikkeld waarmee de prognose van patienten kan worden voorspeld. Hierbij wordt uitgegaan van de symptoomduur bij diagnose, tumorgrootte, homogeniteit van de tumor, mate van groei om de basilaire slagader en ringaankleuring op de MRI. Om te kijken hoe goed deze score werkt, heeft Marc in Londen een Engels cohort gescoord, terwijl Sophie Veldhuizen van Zanten naar Würzburg is geweest om daar 170 Duitse MRI’s te beoordelen. Al met al heeft dit veel gegevens opgeleverd die in een artikel zullen worden verwerkt (manuscript in de eindfase). Bovendien is de presentatie van Sophie over dit onderwerp bij het jaarlijkse congres voor de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde beloond met de prijs voor “Beste Spreker”.
– Naast een retrospectieve studie van Nederlandse patienten, wordt er momenteel op initiatief van VUmc een Europese DIPG registry opgezet. Hierin worden de klinische gegevens en beeldvorming van patienten uit heel Europa systematisch verzameld, zodat in de toekomst studies gedaan kunnen worden die de landsgrensen overschrijden. Inmiddels zijn verschillende partijen bij de ontwikkeling van deze registry betrokken: Stichting KinderOncologie Nederland (SKION – zal waarschijnlijk de rechtspersoon worden), 2TCI (ICT voor de daadwerkelijke ontwikkeling van de database), KPMG (projectbegeleiding), IBM en TTO Vumc (de zogenaamde “Transfer Offcie die verantwoordelijk is voor het opstellen van de contracten).
De ontwikkeling van de registry is goed op gang en de eerste versie is reeds in de lucht. Belangrijke koppelingen tussen imagingsystemen en de database zullen de komende maanden worden gemaakt. Bedoeling is dat aanvankelijk de gegevens worden verzameld van kinderen die langer dan 24 maanden hebben geleefd. Tijdens het KNAW symposium in maart 2013 (zie kopje “laboratoriumonderzoek”) zal de uiteindelijke registry gepresenteerd worden aan het Europese DIPG netwerk om onderzoekers uit verschillende landen te enthousiasmeren voor dit project.
Resultaten onderzoek, tijdvak januari-juli 2012
– Per 1 maart 2012 is een nieuwe promovendus aangesteld op het klinische DIPG onderzoek als ondersteuning en opvolging van Marc Jansen: Sophie Veldhuijzen van Zanten.
– Het behandelprotocol dat ontwikkeld is bestaat nu uit 2 studies: De GRIP studie: Gemcitabine and Radiotherapy In Pontine Glioma en de ATTAC DIPG studie: A Targeted Therapy Approach For Children with DIPG. DE GRIP studie is aan het SKION aangeboden om als nationale studie te worden geïmplementeerd in alle oncologische centra in Nederland. Daarvoor zijn talrijke commissies geraadpleegd en enige veranderingen aangebracht in het protocol. Het protocol ligt momenteel bij de raad van toezicht ter beoordeling voor deze landelijke implementatie. De Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie ondersteunt het plan om als onderdeel van dit protocol patiënten te biopteren, om tumorweefsel te krijgen voor studiedoeleinden. Overigens is de studie in VUmc ondertussen gewoon open voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met een ponsglioom.
De ATTAC DIPG studie is een combinatie van eiwitspecifiek gerichte middelen en chemotherapie. Deze therapie start indien kinderen doorgroei hebben van de tumor na radiotherapie. De studie is open in VUmc. Dit jaar is tot nu toe 1 patiënt behandeld. Steeds meer genetische analyses laten zien dat de targets die we behandelen verhoogd aanwezig zijn voor DIPG, wat een extra argument is om deze behandeling aan te bieden.
– Een andere studie die loopt is de PET labelling studie met medicatie (bevacizumab). Deze studie is opgezet om de distributie van een medicijn te visualiseren (en is dus geen behandelstudie). Omdat het medicijn aan een specifiek eiwit bindt kan op deze manier indirect ook informatie over het aanwezig of afwezig zijn van dit specifieke eiwit gekregen worden. Dit jaar zijn de onderzoekers erin geslaagd de PET studie in drie centra te openen, VUmc Amsterdam, UMC Groningen en Radboud MC Nijmegen. Tevens is het eerste kindje ter wereld gescand met 89-Zirconium bevacizumab. Om de patiëntenpopulatie verder te vergroten is ook naar uitbreiding buiten de landsgrenzen gekeken. Dr. Darren Hargrave, kinderneurooncoloog in het befaamde Great Ormond Street Hospital in Londen vond het een mooi project, dus is er een half jaar geleden begonnen met de voorbereidingen om de studie ook in Londen van de grond te krijgen. Momenteel ligt de aanvraag in Nederland voor internationale uitbreiding en is Marc Jansen bezig met de feitelijke implementatie van de studie in Groot-Brittannië. Op verzoek van de artsen aldaar is de patiëntengroep uitgebreid naar kinderen met een glioom elders in het brein. De studie met 89Zr- bevacizumab is ook voor deze patiënten uitermate relevant gezien er verschillende behandelstudies lopen met bevacizumab en het biedt de kans de groep ponsgiomen te vergelijken met gliomen elders in het brein, hetgeen zeer interessante informatie op kan leveren. De PET labelling studies worden niet alleen bij kinderen maar ook in het laboratorium bij muizen gedaan (zie kopje “laboratoriumonderzoek”). De eerste resultaten zijn bekend en zullen binnenkort in een artikel worden gepubliceerd. Samengevat is gebleken dat bevacuzimab of niet doordringt in pons en brein of het eiwit waar bevacizumab zich aan moet binden niet aanwezig is in het glioom in de pons. Hiertoe zal verder onderzoek gedaan moeten worden.
– Naast de PET labeling studie met bevacizumab in patiënten, wordt de PET techniek ook gebruikt om de stofwisseling van een tumor – en daarmee de graad van kwaadaardigheid – in kaart te brengen door middel van FDG. FDG is een suikermolecuul wat door agressieve tumoren veel meer en sneller opgenomen wordt dan door ‘normale’ cellen. Om iets over de suikerstofwisseling van een ponstumor te zeggen moet echter eerst de suikerstofwisseling van een gezonde pons in kaart gebracht worden. Daarom is er onderzoek gedaan naar de opname van FDG in al eerder gemaakte scans van kinderen met epilepsie die een gezonde pons hebben (FDG-PET “gezonde pons”), waarbij de suikeropname in het cerebellum (de kleine hersenen) als referentie wordt gebruikt. In totaal zijn 38 gezonde controles gescand (kinderen die om een andere reden een FDG-PET scan hebben gehad) en 14 PET scans van patiënten met een ponsglioom. Er zijn een aantal conclusies te trekken. Ten eerste is de verhouding suikeropname tussen pons en cerebellum zeer constant en gemiddeld 0,5. Dit is belangrijk want daardoor kan deze maat gebruikt worden als referentiewaarde. Ten tweede is de suikeropname in tumoren vaak hoger dan in controles maar zeker niet altijd. Ten derde is de tumor opname in ponsgliomen weliswaar vaak hoger dan in een gezonde pons, maar veelal lager dan 1. Dat wil zeggen dat ondanks dat de suikeropname in een ponsglioom lager is dan in de kleine hersenen, de opname in de tumor relatief toch verhoogd kan zijn vergeleken met een gezonde pons. Dit en andere resultaten zullen in een artikel worden beschreven.
– CED: voor het opzetten van een CED studie in kinderen is men bezig om met het programma “brainlab” de distributie van CED te simuleren zodat het optimale te injecteren volume kan worden bepaald per individu.
– Obductieprotocol: de procedures behorend bij het obductieprotocol zijn systematisch geëvalueerd en vanuit de ouders zijn belangrijke opmerkingen gekomen over the verbeteren van de autopsiestudie, die ook voor buitenlandse groepen zeer bruikbaar zijn. Geen van de ouders had achteraf spijt voor de keuze voor de autopsie. Deze procedures en opmerkingen zijn verwerkt in een artikel genaamd: “Implementation of a Nation-Wide Diffuse Intrinsic Pontine Glioma Autopsy Protocol and Characterization of a Primary Cell Culture”, dat geaccepteerd is bij het tijdschrift “Neuropathology and Applied Neurobiology”.
– Tijdens de Amsterdam DIPG Meeting 2011 is besloten de European DIPG Registry op te richten. Hierin is de bedoeling beeldvorming en klinische gegevens uit heel Europa op te slaan zodat gezamenlijke studies gedaan kunnen worden. Er zijn een aantal systemen die in aanmerking komen. Verschillende landen in Europa zijn inmiddels bezig hun data te verzamelen om deze uiteindelijk op deze centrale database te kunnen zetten. Dannis van Vuurden neemt dit project op zich. Op de ISPNO in Toronto in juli zal worden bepaald hoe landen hun klinische en radiologische data kunnen gaan uploaden
– Retrospectief onderzoek: De nationale retrospectieve cohort studie heeft het mogelijk gemaakt de incidentie van ponsgliomen vast te stellen in Nederland. Tien kinderen krijgen per jaar een ponsglioom in Nederland. De prognose is zoals ook elders in de wereld 9 maanden voor patiënten met DIPG. Er zijn een aantal duidelijke risicofactoren te onderscheiden op basis van de MRI en klinische symptomen. Een lange symptoomduur bij diagnose, ringaankleuring op de MRI, tumorgrootte, mate van groei om de basilaire slagader en het homogeen zijn van de tumor, zijn alle factoren die de prognose blijken te beïnvloeden. Deze hebben we samengevat in een score die de prognose op basis van deze kenmerken kan voorspellen. De kans om 1 jaar na diagnose in leven te zijn varieert op basis van de risicoscore tussen de 65% en 11%. Daarnaast beschrijven we uitgebreid de patiënten die 5 jaar of langer geleefd hebben. Het artikel is in de eindfase. Momenteel bekijken we of deze risicoscore kunnen valideren in een groot Duits cohort. Dit zou het model en daarmee het artikel in kwaliteit enorm versterken. Een dergelijke prognostische score kan zeer belangrijk zijn voor het analyseren van subgroepen in behandelstudies.
Resultaten onderzoek, tijdvak juli 2011 – december 2011
– Het DIPG behandelprotocol bestaat uit drie aparte studies of fasen: Fase A: Radiotherapie met het radiotherapieversterkende middel “gemcitabine“; Fase B: Een combinatie van eiwitspecifiek gerichte middelen en chemotherapie. Deze therapie start indien kinderen doorgroei hebben van de tumor na radiotherapie. Fase C: gaat pas open als Fase A en B zijn afgerond. In Fase C worden Fase A en B gecombineerd. Fase A en B zijn open op het VUmc. Momenteel wordt een patiënt in fase B behandeld. Fase A wordt momenteel voorbereid om landelijk geïmplementeerd te worden als SKION studie. Deze zal dan de GRIP (Gemcitabine & Radiotherapy for Pontine Glioma) study gaan heten. Dit zal het aantal patiënten dat deelneemt aan de studie aanzienlijk vergroten. De neurochirurgen in Nederland zijn overeen gekomen dat biopten bij DIPG in studieverband gedaan mogen worden. Dit is zeer belangrijk voor het verkrijgen van onbehandeld tumorweefsel voor onderzoek.
– PET labelling studie met medicatie (bevacizumab). Het eerste kind is ter wereld is inmiddels gescand met gelabeld bevacizumab. De beelden zijn zeer goed van kwaliteit en er is waardevolle informatie verkregen over de distributie van dit medicijn in het lichaam en de tumor. De Bevacizumab-PET studie is in 2011 goedgekeurd door de CCMO en open in VUmc en weldra in het UMC Sint Radboud (Nijmegen) en UMC Groningen.
– CED: Na goede resultaten uit het laboratorium met carmustine toediening via convection enhanced delivery (CED) is samen met de neurochirurgen besloten om een studie te starten in patiënten. De eerste stappen zijn daarvoor gezet, maar het protocol moet nog uitgewerkt worden en daarna ingediend bij diverse instanties. Testen met andere medicijnen in het laboratorium, waaronder binnenkort het middel IL-4 PE, gaan ondertussen gewoon door.
– Review bestaande literatuur is gepubliceerd. Daarin is ook aangegeven wat de huidige kijk is op DIPG, oftewel niet een behandeling met slechts 1 medicijn. En ook dat gekeken dient te worden naar de distributie van de medicijnen.
– Inmiddels is bij zes overleden kinderen een obductie verricht. De resultaten van de eerste vijf patiënten zijn opgeschreven in een artikel en aangeboden aan het internationale tijdschrift voor hersentumoren: Neuro-oncology. In dit artikel staan de resultaten van de obductie zelf beschreven, het opzetten van een celkweek van de tumorcellen en ook de evaluatie door ouders van het obductieprotocol. Verder is er een precieze beschrijving van de methoden bijgevoegd zodat het eventueel ook in andere landen geïmplementeerd kan worden.
– PET “gezonde pons”: M.b.v. een zogenaamde FDG-PET scan kan de stofwisseling van een tumor in kaart gebracht worden en daarmee de graad van kwaadaardigheid. De gezonde kinderen, de controlegroep, is compleet en geanalyseerd. Zoals eerder genoemd is de verhouding van de opname van suiker in de pons vergeleken bij de achterkwab van de hersenen redelijk constant bij al deze kinderen. Daarom hebben we een betrouwbare referentiewaarde ontwikkeld voor FDG-PET scans van kinderen met een ponsglioom. Ook zijn de FDG-PET scans uit België van kinderen met een ponsglioom binnengekomen. We wachten echter nog op de bijbehorende MRI’s die nodig zijn om het gebied van interesse (de pons) in te kunnen tekenen. Daarna kan deze groep vergeleken worden met de controlegroep. In de DIPG behandelprotocollen van VUmc zijn ook FDG-scans geïntegreerd op diverse tijdspunten gedurende de behandeling.
– Retrospectief onderzoek: hierin zijn de gegevens van meer dan 200 patiënten met een hersenstamtumor verzameld en dit onderzoek is in de laatste fase van voltooiing van het manuscript. Er blijken diverse factoren te zijn, met name zichtbaar op de MRI bij diagnose, die de prognose van de patiënt beïnvloeden. Hieronder vallen bijvoorbeeld necrose (celdood) in de tumor, grootte van de tumor, mate van groei om de basilaire slagader en leeftijd. Al deze factoren stoppen we in een rekenmodel, zodat een prognose geschat kan worden voor een individuele patiënt. Met name voor behandelstudies is deze informatie zeer relevant, omdat effecten toegeschreven aan de behandeling wellicht komen door gunstigere prognostische factoren binnen een bepaalde groep. Zoals eerder vermeld kan de incidentie in Nederland op basis van deze cohortstudie worden geschat: 10 kinderen per jaar krijgen in Nederland een ponsglioom; nog eens 5 krijgen een ander soort hersenstamtumor. De prognose voor kinderen met een typische DIPG blijkt in Nederland over de afgelopen 20 jaar hetzelfde als voor alle andere landen: een gemiddelde overlevingsduur van negen maanden. De leeftijdspiek ligt bij 6 jaar. Er zijn echter ook kinderen tussen de 12 en 18 die een DIPG kunnen krijgen.
– Internationale samenwerking: De internationale database die het mogelijk moet maken om MRI’s centraal te archiveren en beoordelen wordt ontwikkeld door onze groep in VUmc. Vrijwel alle landen in Europa hebben hun medewerking gegeven. In februari is een meeting in Barcelona waarin de plannen verder worden uitgewerkt. Het onderzoeksteam wil straks als eerste project gaan oppakken het analyseren van de MRI’s van de overlevenden.
– Temozolomide in ponsgliomen: een systematische review. In veel klinieken in Nederland en het buitenland wordt nog regelmatig het middel temozolomide voorgeschreven bij kinderen met ponsgliomen zonder dat het duidelijk is of dit een effect heeft bij kinderen met ponsgliomen. Het gebruik komt voort uit het succes van behandeling met temozolomide bij volwassenen met gliomen elders in de hersenen. Er zijn inmiddels meerdere artikelen gepubliceerd over het gebruik van temozolomide bij kinderen met ponsgliomen. Inmiddels is het protocol gepubliceerd in de Cochrane Database voor het schrijven van een review over de behandeling van DIPG met temozolomide. Het onderzoeksteam wil de resultaten gaan “poolen” zodat een uitspraak gedaan worden over het nut of onnut van het gebruik van temozolomide bij kinderen met ponsgliomen.
Resultaten onderzoek, tijdvak januari 2011 – juli 2011
– Behandelprotocol is in fase gesplitst. Bij alle fasen wordt gevraagd of een biopt van de tumor genomen mag worden. Sinds april is de studie open. Het streven is nu om de studie in meerdere centra te openen, zodat de inclusie van patiënten versneld wordt. De Nederlandse Vereniging voor Neurochirugie is om advies gevraagd en zij zijn bereid om kinderen te gaan biopteren in studieverband. Dit is een zeer belangrijke ontwikkeling.
– De PET studie is door METC van VUmc getoetst en ter beoordeling aangeboden aan de hoogste centrale toetsingscommissie van Nederland, de CCMO. Zo innovatief is deze studie. Hun commentaar is inmiddels verwerkt en de studie kan binnenkort van start. Eerst in VUmc en na lokale toestemming ook in UMC Radboud en UMCG. Voor de zgn. pilot fase zijn 5 patiënten nodig. Ondertussen zijn we ook in het lab begonnen met het schrijven van een protocol voor een dieren PET studie (muizen met ponsglioom) met verscheidene gelabelde medicijnen die later weer bij kinderen kunnen worden toegepast.
– CED: Inmiddels is aangetoond dat het eiwit IL-4 aanwezig is in een groot deel van de ponsgliomen. Experimenten met IL-4 PE in proefdieren kunnen daarom ook in de nabije toekomst van start gaan. Carmustine zou, na testen in het lab, een goede optie kunnen zijn om in patiënten te onderzoeken.
– Het review over de behandeling van DIPG in de afgelopen vijf jaar ‘Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas: a systematic update on clinical trials and biology’ is gepubliceerd in het internationale vakblad ‘Cancer Treatment Reviews.
– Het door de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) gesteunde obductieprotocol is in werking op het VUmc en in het Radboud MC. Alle kinderoncologen en neurologen in Nederland zijn op de hoogte gebracht van het protocol, wat hopelijk ook leidt tot een toename van het aantal verwijzingen. Inmiddels hebben we bij vijf kinderen een obductie kunnen doen. De obducties zijn zeer goed verlopen in een multidisciplinaire opzet. We zijn er hierbij in geslaagd cellen op kweek te krijgen. Daarnaast zijn we er nu bij meerdere obducties in geslaagd de tumor te transplanteren in een muis. Dit is een geweldig resultaat dat uniek is in de wereld. Na een gepland nagesprek vragen we aan de ouders of zij een evaluatieformulier in willen vullen. Het belangrijkste dat hieruit bleek was dat geen van de ouders spijt had van hun keuze voor obductie, maar juist het gevoel had iets voor kinderen met een ponsglioom in de toekomst te hebben kunnen betekenen. Daarnaast hebben we zeer bruikbare adviezen gekregen van ouders betreffende de obductie, die we geïmplementeerd hebben in het huidige protocol. Momenteel zijn we bezig om de resultaten van de eerste vijf patiënten op te schrijven in een artikel voor publicatie.
– PET Studie. Momenteel hebben we van ongeveer 30 kinderen de scans geanalyseerd. De verhouding van de opname van suiker in de pons vergeleken bij de achterkwab van de hersenen is redelijk constant bij al deze kinderen. Daarom hebben we een betrouwbare referentiewaarde ontwikkeld voor FDG-PET scans van kinderen met een ponsglioom. Uit België worden PET-scans opgestuurd van kinderen met een ponsglioom; met deze scans kunnen we FDG-waarden van een ponsglioom afzetten tegen de FDG-referentiewaarde van de “gezonde pons”.
– Vrijwel alle data zijn voor het retrospectieve onderzoek verzameld. De analyses zijn in volle gang. De eerste resultaten laten zien dat ongeveer 10 kinderen per jaar in Nederland een typisch diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) krijgen; nog eens 5 krijgen een ander soort hersenstamtumor. De prognose voor kinderen met een typische DIPG blijkt in Nederland over de afgelopen 20 jaar hetzelfde als voor alle andere landen: een gemiddelde overlevingsduur van negen maanden. De leeftijdspiek ligt bij 6 jaar. Er zijn echter ook kinderen tussen de 12 en 18 die een DIPG kunnen krijgen. In de groep van in totaal 200 patiënten, zijn een aantal lange termijn overlevenden, we gaan nog verder uitzoeken wat de specifieke eigenschappen van deze patiënten zijn.
– Tijdens de Amsterdam DIPG Meeting zijn belangrijke stappen gezet op het gebied van internationale samenwerking. Zo zijn we een internationale database voor beeldvorming aan het oprichten, gereguleerd vanuit Amsterdam. Daarnaast hebben we plannen gemaakt om alle lange termijn overlevenden uit Europa op een rijtje te zetten. In de Verenigde Staten zijn soortgelijke ontwikkelingen gaande en daarom is er veel contact onderling.
– Tevens zijn er korte presentaties gegeven over het onderzoek op internationale bijeenkomsten om het onderzoek, Stichting Semmy en vakgroep Kinderoncologie/ Hematologie van VUmc op de kaart te zetten. Amsterdam wordt gezien als één van de leidinggevende laboratoria in Europa!
– Gebruik temozolomide. In veel klinieken in Nederland en het buitenland wordt nog regelmatig het middel temozolomide voorgeschreven bij kinderen met ponsgliomen zonder dat het duidelijk is of dit een effect heeft bij kinderen met ponsgliomen. Het gebruik komt voort uit het succes van behandeling met temozolomide bij volwassenen met gliomen elders in de hersenen. Er zijn inmiddels meerdere artikelen gepubliceerd over het gebruik van temozolomide bij kinderen met ponsgliomen. We willen deze resultaten gaan “poolen” zodat een uitspraak gedaan worden over het nut of onnut van het gebruik van temozolomide bij kinderen met ponsgliomen.
Resultaten onderzoek, tijdvak augustus 2010 – december 2010
– Na uitgebreid nationaal en internationaal overleg is behandelprotocol gewijzigd. Hoge dosis chemotherapie komt te vervallen, belasting weegt niet op tegen te verwachten effect en vooral ook draagvlak ontbreekt. Onderdelen zijn in fasen opgesplitst zodat effect beter te beoordeeld kan worden. Opnieuw indienen bij commissies, daardoor vertraging. Maar wel medewerking andere centra waardoor studie in nabije toekomst in meerdere centra kan plaatsvinden.
– PET studie met drie centra besproken en daar zal het ook kan plaatsvinden: VUmc, Radboud MC en UMCG. Protocol wordt momenteel beoordeeld door de VUmc wetenschapscommissie en zal daarna door de medisch ethische commissies van de centra moeten. Let wel dit is de 1e gelabelde PET studie bij kinderen en biedt kansen voor de toekomst op het gebied van voorspelling van respons op medicatie niet alleen voor DIPG maar in feite voor alle kinderen met kanker!
– Het bedrijf Protox dat het middel IL-4-PE produceert wil met VUmc in zee gaan. IL4 is al bij volwassen via CED toegepast. Middel heeft specifieke werking op tumorcellen die het antilichaam IL-4 bezitten, moeten we eerst aantonen bij DIPG cellen. Ondertussen gaan experimenten met carmustine en ratten door.
– Marc Jansen heeft een review geschreven over de behandelstudies die de afgelopen vijf jaar gedaan zijn (24 studies) en ook de biologische kennis van DIPG daar bij betrokken. Helaas is het niet geaccepteerd door het wetenschappelijk tijdschrift Neuro-Oncology. Het wordt het nu door internationale collegae bekeken en dan opnieuw ingestuurd, naar een ander tijdschrift.
– Het obductieprotocol is inmiddels landelijk geïmplementeerd. We zien daardoor ook een duidelijke toename in de bekendheid en het aantal aanmeldingen. Inmiddels hebben we bij vier kinderen een obductie kunnen doen. De obducties zijn zeer goed verlopen in een multidisciplinaire opzet. We zijn er hierbij in geslaagd cellen op kweek te krijgen en is een proefdiermodel in ontwikkeling met deze tumorcellen. Ouders van patiënten worden na afloop gevraagd een evaluatieformulier in te vullen. Geen van de ouders hadden achteraf spijt van hun keuze voor de obductie.
– FDG-PET scan. De eerste analyses zijn gedaan. De verhouding van de opname van suiker in de pons vergeleken bij andere delen van de hersenen lijkt bij de eerste 15 kinderen redelijk constant te zijn. Dit zou een belangrijke bevinding zijn als referentie voor kinderen met een DIPG. Hiertoe moeten we echter nog meer kinderen analyseren.
– Het nationale retrospectieve onderzoek vordert goed. Vrijwel alle klinische gegevens zijn verzameld van ongeveer 200 patiënten met een ponstumor (niet allemaal zuivere DIPG). Het belangrijkste nu is de herbeoordeling van alle MRI’s met de radioloog. We hebben ongeveer 1/3 van de MRI’s herbeoordeeld.
– De Amsterdam DIPG meeting vindt plaats op 14 en 15 januari in Amsterdam. Alle mensen die een belangrijk aandeel hebben in onderzoek op dit gebied binnen Europa hebben zich aangemeld. We verwachten dat het een zeer vruchtbare bijeenkomst wordt waarbij samenwerkingsverbanden gelegd worden op preklinisch (laboratorium) en klinisch onderzoek.
Resultaten onderzoek, tijdvak januari 2010 – juli 2010
– Het behandelprotocol is goedgekeurd door de METC. Alleen evaluatieformulier moet nog beoordeeld worden.
– Vragenlijsten kwaliteit van leven zijn klaar. Behandelprotocol is zwaarder dan alleen bestralen daarom voor de patiënten vragenlijsten. In de toekomst proberen met deze gegevens de behandeling zo aan te passen dat kwaliteit van leven optimaal wordt zonder dat daarmee de resultaten verslechteren.
– Voor CED worden onderhandelingen gevoerd met de farmaceutische bedrijven of wij hun middelen mogen gebruiken. Nu over IL-4 dat een zeer specifieke werking heeft op tumorcellen en daardoor weinig bijwerkingen, mocht dat niet lukken dan Carmustine.
– Review geschreven over behandelstudies afgelopen vijf jaar. Algemene conclusie is dat de prognose nog niet verbeterd is. Wel komt er langzamerhand meer kennis over de biologie van de tumor en daarmee meer kans op gerichte therapie.
– M.b.v. een zgn. FDG-PET scan kan stofwisseling van een tumor in kaart gebracht worden en daarmee de graad. FDG is een suikermolecuul wat door agressieve tumoren veel meer en sneller wordt opgenomen. Eerst moest de suikerstofwisseling van een gezonde hersenstam in kaart gebracht worden. Dit doen we door onderzoek naar de opname van FDG in al eerder gemaakte scans van kinderen met epilepsie, die een gezonde pons hebben. Inmiddels zijn 15 scans geanalyseerd.
– Leren van het verleden. Situatie in kaart brengen van patiënten met een ponsglioom over de afgelopen 20 jaar in Nederland. Inmiddels is iets meer dan de helft (meer dan 120 patiënten van 5 academische centra) geïnventariseerd. De analyse van de patiënten in VUmc hebben heeft geresulteerd in een publicatie in het Nederlands Tijdschrift voor Oncologie. We willen eerst van alle patiënten (zo ver als mogelijk) data verzameld hebben voordat we hieruit analyseren en een artikel schrijven. Ook is opgeslagen tumorweefsel binnen van diverse patiënten uit verschillende centra. Dit weefsel wordt herbeoordeeld voor een weefseldiagnose. Daarna kunnen eiwitten gekleurd worden die een aangrijpingspunt voor nieuwe medicijnen kunnen zijn.
– Obductieprotocol. De enige wijze waarop kinderen met hersentumoren in de toekomst wellicht genezen kunnen worden is indien er tumorweefsel beschikbaar komt waarmee de kennis over de tumor vergroot kan worden en waarop nieuwe medicijnen getest kunnen worden. Het eerste obductieprotocol voor overleden kinderen met hersenstamtumoren in Nederland is gelanceerd en goedgekeurd door de ethische commissie. Ouders en hun kinderen worden in een vroeg stadium geïnformeerd en gevraagd voor obductie, mocht hun kind komen te overlijden. Als eerste in de wereld zijn we erin geslaagd cellen uit obductiemateriaal op kweek te krijgen en is een proefdiermodel in ontwikkeling met deze tumorcellen.
